从分子到临床抗心衰First-in-class新药VericiguatIII期获成功ACC20「药」闻解读

原标题：从分子到临床，抗心衰 First-in-class 新药 Vericiguat III 期获成功 | ACC 20「药」闻解读

美国东部时刻 3 月 28 日上午，在 ACC.20/WCC 网络在线发布大会上发布了第一项专门针对缓慢心衰恶化的大型全球研讨——VICTORIA 研讨的具体成果：在联合心衰规范医治时，Vericiguat 可明显下降近期呈现心衰恶化事情的缓慢射血分数下降的心力衰竭（HFrEF） 患者的心衰住院和心血管逝世的复合结尾危险。该研讨文章全文同步在《新英格兰医学杂志》宣布，一起《循环杂志》宣布了研讨述评。

关于 HFrEF 这一患者人群，虽然医治手法的前进在某些特定的程度上下降了逝世率和发病率，但这些患者的预后依然较差。此外，心衰所导致的重复住院和频频发作也预示着生活品质的下降和预后的恶化，因而亟需新的药物医治来打破这一局势。VICTORIA 研讨是第一项在近期呈现心衰恶化事情的缓慢心衰患者的大型全球临床研讨，探究了新式药物 Vericiguat 对此型心衰患者的影响，有望开辟现有的心衰医治新格局。

聚集 NO-sGC-cGMP 信号通路，抗心衰新药 sGC 激动剂 Vericiguat III 期获成功

临床前和临床研讨现已标明，NO-sGC-cGMP 信号通路是缓慢心衰恶化、心衰医治的潜在靶点。在生理条件下，该信号通路是心肌力学、心脏功用和血管内皮功用的要害调理通路。临床上已选用的医治药物有机硝酸盐或其他 NO 供体药物（能够在体内释放出 NO 而具有生理活性的药物），可是因为这些药物效果时刻短，会发作耐药性，以及 NO 会与许多生物分子发作非特异性的相互效果，都使得吸入 NO 及服用 NO 供体药物不合适作为医治心衰的长时刻疗法。

创始（first-in-class）新药 Vericiguat 是一种半衰期较长的 sGC 刺激剂，临床前和临床研讨标明，依据其直接血管舒张特性，以及靶向心肌的顺应性，舒张功用，内皮功用以改进血管调理，心室-动脉等特性，且安全性及耐受性杰出，很合适作为 HF 药物医治新靶点 [1] 。

此次 2020 年 ACC 会议上发布的 III 期 VICTORIA 研讨 [2] 是一项多世界中心、平行、双盲的随机安慰剂对照研讨，由加拿大 VIGOUR 中心和杜克临床研讨所协作展开，在欧洲、日本、我国和美国等 42 个国家和地区的 600 多个中心进行。共归入了 5050 例 HFrEF 患者，依照 1:1 份额将患者随机分为两组，在联合心衰规范医治布景下，别离给予 Vericiguat 和安慰剂医治。旨在评价于规范医治布景下，Vericiguat 是否可下降 HFrEF 患者心衰住院或心血管逝世的发作。

图 1. VICTORIA 研讨规划 [2]

Vericiguat 可明显下降心衰住院危险

成果闪现， 与安慰剂比较，Vericiguat 可明显下降心血管逝世心衰住院的复合结尾（首要结尾）危险（HR 0.90，95% CI 0.82-0.98， P = 0.019）（ 图 2），以及心衰住院危险（HR 0.90，95% CI 0.81–1.00， P = 0.048）（ 图 3A）；心血管逝世危险呈下降趋势（ 图 3B）。非必须结尾里明显下降了全因逝世和心衰住院的复合结尾发作率（HR 0.90，95% CI 0.83-0.98， P = 0.021）（ 图 4）。

图 2. 心血管逝世和心衰住院的复合结尾结局（首要结尾）

图 3. 心血管逝世危险结局（A）和心衰住院危险结局（B）（非必须结尾）

图 4. 全因逝世和心衰住院复合结尾结局（非必须结尾）

Vericiguat 安全性及耐受性杰出

安全性多个方面数据闪现，与安慰剂组比较，Vericiguat 组患者症状性低血压发作率略高，全体不良事情发作率两组无明显差异，且 Vericiguat 组在肾功用与电解质方面无不良事情发作；在 12 个月时，有 89.2% 的患者承受了 10 mg 医治方针剂量， 在高合并症人群中依然有很好的耐受性， 由此可见，Vericiguat 10 mg，每日 1 次，安全性及耐受性杰出。

「起跑线」不同，VICTORIA 研讨与其他抗心衰新药研讨带来的临床启示怎么解读？

近 20 年间，有许多针对心衰的临床研讨成果连续发布（ 图 5），包含 2007 年以来同意了两种抗心衰的新药，更多药物的呈现毋庸置疑给 HFrEF 患者带来了更多获益，也带来了更多的挑选。VICTORIA 研讨与既往 HFrEF 的大型研讨选用了根本共同的研讨结尾，但在不断增强的布景医治基础上，取得了相同的改进心衰预后的成果。

图 5. 近 20 年间，有许多针对心衰的临床研讨成果连续发布（摘自 McMurray JJ. Eur Heart J. 2015;36(48):3467-70.）

评价临床研讨，较为重要的一点是研讨入组的患者基线状况差异。不同研讨归入的随机分组的患者状况怎么，能否代表当今临床实践中普遍存在的 HFrEF 患者？因而，经过比较近期二项 HFrEF 研讨，能够愈加深化了解 Vericiguat 医治的获益-危险，为临床医治缓慢心衰患者供给新的考虑方向和医治战略。

❶三项研讨各自偏重不同的基线人群：依据研讨药物不同的医治靶点和药理学特色，规划了不同的当选规范，因而体现出不同基线特色和各自偏重的临床获益人群。

- PARADIGM-HF 研讨中，归入了 8442 例 NYHA 心功用 II～IV 级、LVEF<40%(在实验 1 年后被修改为 ≤ 35%) 的 HFrEF 患者，一切患者都承受了安稳剂量的 β 受体阻断剂和 ACEI（或 ARB）至少 4 周，随机承受沙库巴曲缬沙坦钠及依那普利医治，研讨闪现，与依那普利比较，沙库巴曲缬沙坦钠可下降心血管逝世和心衰住院的复合结尾。

- DAPA-HF 研讨[4] 是 继 PARADIGM-HF 研讨 5 年后，相同取得下降心衰患者心血管逝世和心衰再住院复合结尾的随机临床研讨。当选了 4744 例 NYHA 心功用 II～IV 级、LVEF<40% 的 HFrEF 患者。DAPA‐HF 研讨证明达格列净 10 mg，1 次/d，可明显下降 HFrEF 患者的首要结尾事情发作率。

基线特征——VICTORIA 研讨的患者基线特征闪现归入了十分高危险（「very high-risk」）的心衰患者

表 1. 近期三项针对 HFrEF 患者的研讨的基线特征比较

如表1 所示 VICTORIA 研讨、DAPA-HF 研讨和 PARADIGM-HF 研讨入排规范以及所入组患者在年纪、NT-pro BNP、NYHA III-IV、6 个月内心衰住院率、eGFR 等基线特征方面是有差异的。

与 PARADIGM-HF 研讨和 DAPA-HF 研讨的患者比较，VICTORIA 研讨：

● 患者平均年纪更大；

● 房颤和糖尿病患者份额更高：VICTORIA 研讨两类患者的份额别离为 45.0%，47.10%， DAPA-HF 研讨、PARADIGM-HF 研讨的患者中房颤患者份额为（38.6% vs 36.2%），糖尿病患者的份额为（41.8% vs 34.7%）；

● LVEF 功用更差，NYHA III 和 IV 的患者份额更高；

● NT-pro BNP 的平均水平更高（NT-pro BNP 是反映左心室功用的灵敏目标，且能评价心衰患者的预后）；

● 6 个月内心衰再住院率更高；

●eGFR <30 ml/min/1.73 m 2 的患者占 10.2%，eGFR<60 ml/min/1.73 m 2 的患者份额更高，而 PARADIGM-HF 和 DAPA-HF 研讨则扫除<30 mL/min/1.73m 2 的患者以及在挑选和随机分组期间 eGFR 下降超越 35% 的患者。

❷ 观察到足够多的临床硬结尾事情数——VICTORIA 研讨所需随访时刻更短，观察到的事情数最多，心衰程度更为严峻。

这三项研讨均为结尾事情驱动（event driven）的临床研讨，研讨的停止条件为观察到足够多的临床硬结尾事情数量。VICTORIA 研讨的首要结尾在中位随访 10.8 个月时就达到了预设事情的发作数，比较较 DAPA-HF 研讨的中位随访 18.2 个月，PARADIGM 研讨的中位随访 27 个月，这也反映了 VICTORIA 研讨人群的心衰严峻更为杰出（ 表 2）。

表 2. 三项研讨中位随访时刻及观察到的对照组事情率状况

VICTORIA 研讨患者基线水平较同类研讨更差，在这类患者中，Vericiguat 完成了医治有用的一起，又闪现出了超出预期的安全性和耐受性，这一成果令人鼓舞，一起也增强了临床医生的用药决心，有望为缓慢心衰患者带来医治新期望，特别是近期发作过心衰恶化事情的患者，Vericiguat 发挥了很重要的效果。

总归，VICTORIA 入组了很多已承受了最佳规范医治的缓慢 HFrEF 患者，包含了近期内呈现过恶性心衰事情的高危如人群，入组患者基线水平更差。与近期的几项大型 HFrEF 研讨比较，该类患者发作心血管逝世及心衰再住院的危险更高。这类心衰患者在全球范围内数量巨大，并且有更多未被满意的医治需求。VICTORIA 研讨的成功强有力确实立了 Vericiguat 在 HFrEF 医治中的效果，证明了其在医治包含了近期发作心衰恶化事情的缓慢 HFrEF 患者中确实切位置，为心衰患者的多靶点药物联合医治战略供给了新的手法和挑选。

专家介绍

张宇辉 教授

主任医生、博士生导师、FESC

我国医学科学院阜外医院心力衰竭中心、心衰重症监护病房副主任，国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会秘书长，中华医学会心血管病分会心力衰竭学组副组长，我国医生协会心力衰竭专业委员会总干事，国家心力衰竭医联体和我国心力衰竭质控项目秘书长。我国医生协会心血管内科医生分会肿瘤心脏病学专业委员会常委，我国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专业委员会常委，我国晚年学会和晚年医学学会肿瘤心脏病专家委员会副主委。我国世界心力衰竭大会（CIHFC）秘书长。

JACC: Cardiooncology 世界编委。中华心力衰竭和心肌病杂志编辑部主任和副主编。缓慢和急性心力衰竭底层治疗攻略 2019 通讯作者之一。荣获 2019「国之名医·青年新锐」荣誉称号。作为 VICTORIA 研讨的阜外医院PI并为全国和谐作业的首要负责人之一。

参考文献：

责任编辑：刘晔、庞芬

封面图来历：站酷海洛

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